Zaburzenia mikrobiologiczne jelit i nawracające infekcje intymne jako… nierozerwalny duet?

Poniższy artykuł został opublikowany w czasopiśmie specjalistycznym Food Forum

 

Intensywny rozwój badań w dziedzinie immunologii niewątpliwie pozwolił nam bardziej docenić rolę tych elementów naszego układu odpornościowego, które jeszcze niedawno były ignorowane w procesie leczenia jego wadliwej działalności.

Wszystkie obszary w organizmie człowieka wystawione na permanentny kontakt ze stresorami środowiska zewnętrznego zmuszone były na drodze ewolucji wykształcić na tyle wydajne mechanizmy, by szybko i skutecznie uporać się z każdorazową próbą naruszenia homeostazy ustroju. Dlatego również nie bez powodu to właśnie układ immunologiczny związany z błonami śluzowymi cieszy się obecnie największym zainteresowaniem wśród naukowców z całego świata. To zdecydowanie najbardziej eksploatowana część naszego ogólnego układu odpornościowego, określana dzisiaj jako tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi MALT (mucosa- associated lymphoid tissue) [1]. W tkance tej rezyduje większość komórek immunokompetentnych, co w połączeniu z największym narażeniem na potencjalnie niebezpieczne antygeny czyni ją niezwykle ważną linią obrony ustroju przed zakażeniem.

Najlepiej poznana jak dotąd składowa MALT, tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym GALT (gut-associated lymphoid tissue), jest w tej chwili przedmiotem niezliczonej ilości badań na całym świecie, również w kontekście jej niebagatelnego wpływu na całokształt funkcjonowania układu immunologicznego organizmu człowieka.  Tkanka ta, choć wciąż zbyt często niedoceniana przez środowisko medyczne, nadal pozostaje dla nas jedynym tak wpływowym i jednocześnie łatwo dostępnym miejscem, przez które można efektywnie modulować reakcjami odpornościowymi.

Z kolei mniej poznana, ale za to równie obficie unaczyniona tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi układu moczowo-płciowego GUALT (genitourinary-associated lymphoid tissue), ze względu na swoje położenie anatomiczne i wynikające z tego narażenie na ogromną ilość różnego rodzaju potencjalnie niebezpiecznych drobnoustrojów, również wydaje się niezwykle istotnym elementem lokalnej i systemowej odpowiedzi immunologicznej [2].

Jeden za wszystkich, wszyscy za jednego

W myśl koncepcji wspólnego śluzówkowego układu odpornościowego [1, 3] antygenowa stymulacja limfocytów umiejscowionych w błonach śluzowych przewodu pokarmowego będzie inicjować odpowiedź immunologiczną w pozostałych śluzówkach, co w głównej mierze manifestowane jest produkcją przeciwciał sekrecyjnych klasy IgA we wszystkich wydzielinach ustroju, stanowiących jednocześnie podstawę lokalnej odpowiedzi na zakażenie [4, 5]. Odpowiadają one m.in. za hamowanie przylegania drobnoustrojów do nabłonka, neutralizowanie ich metabolitów, toksyn i indukcję odpowiedzi przeciwzapalnej [6]. Jednoczasowa podaż wysokiej dawki antygenu do światła przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego szczurów promuje ich natychmiastowe wydzielanie na powierzchni obu immunizowanych śluzówek [7]. Co ciekawe, wysokie stężenie opisywanych immunoglobulin, obserwowane w jelicie, występuje także w drogach rodnych kobiety, co wskazuje na fizjologicznie podobną lokalną gotowość immunologiczną w kontakcie z dużym stężeniem antygenów, na które obszary te są szczególnie narażone [8].

Innymi słowy, nawracające infekcje śluzówki przewodu pokarmowego, dróg oddechowych czy pochwy zawsze będą dla nas informacją o wadliwym nadzorze immunologicznym w obrębie wszystkich składowych tkanki MALT.

Współpracować czy tępić?

Kaskada nieprawidłowych reakcji o ogólnoustrojowym zasięgu, którą zapoczątkowuje najbardziej dzisiaj eksploatowana tkanka limfatyczna związana z jelitami, przy niewydolnych mechanizmach zabezpieczających jej nadmierną stymulację, wydaje się aktualnie bezsprzeczna. Stąd również z coraz większym zaangażowaniem bada się wielokierunkowy wpływ na lokalną i ogólną odpowiedź immunologiczną drobnoustrojów zasiedlających omawiane wyżej śluzówki [9]. Ostatnie lata przyniosły naprawdę dużą dawkę wiedzy na temat rzeczywistego udziału fizjologicznej mikrobioty w ochronie przed zakażeniami, która z całą pewnością nie ogranicza się tylko do tworzenia mechanicznej bariery na powierzchniach błon śluzowych. Dzisiaj wiadomo, że jej obecność jest konieczna do prawidłowego działania nie tylko śluzówkowego układu odpornościowego, ale wszystkich składowych układu immunologicznego organizmu człowieka [10]. U myszy hodowanych w warunkach sterylnych wykazano liczne nieprawidłowości zarówno w obrębie struktur limfatycznych wchodzących w skład tkanki MALT, jak i w samym profilu komórek immunokompetentnych w obwodowych węzłach chłonnych i śledzionie [11, 12]. Dojelitowa podaż tylko jednego szczepu bakterii z gatunku Bacteroides fragilis korygowała te zaburzenia również w innych obszarach MALT [13]. Udowodnienie, że to właśnie mikrobiota stanowi  jeden z najistotniejszych elementów ochrony śluzówek i w dalszej kolejności również homeostazy immunologicznej całego ustroju, spowodowało, że zaczynamy wątpić w możliwość efektywnego leczenia nawracających infekcji intymnych bez jednoczesnej ingerencji w mikrośrodowisko jelit, w którym de facto znajduje się największa i najbardziej aktywna część ogólnego układu odpornościowego. To właśnie w tkance limfatycznej związanej z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego umiejscowionych jest  ponad 75% komórek immunokompetentnych [14], których aktywność reguluje pozostająca z nimi w ścisłym kontakcie mikrobiota jelitowa. Mówiąc najprościej – bez drobnoustrojów nie ma odporności.

Dlatego również w przypadku istniejących zaburzeń w równowadze mikrobiologicznej jelit, jakakolwiek immunomodulacja w obszarze tkanki MALT wydaje się nie mieć większego sensu [15].  Biorąc pod uwagę liczebność nakładających się na siebie czynników, które dzisiaj stale uszkadzają tę delikatną równowagę, począwszy od coraz bardziej inwazyjnego leczenia farmakologicznego, poprzez przewlekły stres psychiczny i fizyczny, a skończywszy na wysokoprzetworzonej i ubogobłonnikowej diecie – problem nabiera szczególnego znaczenia w kontekście aktualnej lawiny chorób na tle wadliwej działalności układu odpornościowego. Jakby tego było mało, to właśnie przewód pokarmowy stanowi najbogatszy rezerwuar tych drobnoustrojów , które w sprzyjających okolicznościach mogą stać się powodem „nawracającego problemu” o ogromnej sile rażenia.

Od jelit do nawracających infekcji intymnych                                             

Nawracające infekcje pochwy to zdecydowanie jeden z poważniejszych problemów współczesnej ginekologii. U pacjentek z tego typu przypadłościami nagminnie stwierdza się nieprawidłowe nawyki żywieniowe z przewagą wysokoprzetworzonych, ubogobłonnikowych pokarmów oraz nieracjonalne stosowanie leków przeciwbakteryjnych [16]. Co ciekawe, w jednym z badań, w którym uczestniczyło ponad 1700 kobiet z województwa opolskiego, nieprawidłową mikrobiotę pochwy stwierdzono aż u 46,6% pacjentek [17]. Stwarza to sprzyjające warunki nie tylko dla rozwoju infekcji bakteryjnych, ale przede wszystkim potęguje ryzyko transmisji chorób przenoszonych drogą płciową. Ze względu na mało efektywne metody leczenia i z roku na rok narastającą częstość porad lekarskich coraz większa grupa naukowców z całego świata zaczyna rozkładać na czynniki pierwsze mechanizmy, które leżą u podstawy lokalnej odpowiedzi immunologicznej w tym obszarze. Obecnie nie ma już praktycznie żadnych wątpliwości, dlaczego nieprawidłowości dotyczące działania układu odpornościowego związanego z tkanką MALT będą zawsze odbijać się na tym, jak wygląda nadzór immunologiczny w obrębie tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową narządu rodnego. Eliminacja czynników w największym stopniu upośledzających odporność organizmu kobiety będzie tutaj niewątpliwie kluczowym elementem. Stąd również  coraz większe zainteresowanie znaczeniem modulacji za pomocą preparatów probiotycznych, składem ilościowym i jakościowym nie tylko samej biocenozy środowiska pochwy, ale  również, a może nawet przede wszystkim mikrośrodowiska błon śluzowych jelit w aspekcie wspomagania podstawowego leczenia nawracających infekcji intymnych. W tym przypadku samo zastosowanie leków przeciwbakteryjnych czy przeciwgrzybiczych nigdy nie będzie w stanie zlikwidować pierwotnej przyczyny problemu (który de facto bardzo często niestety wręcz pogłębia  inwazyjna farmakoterapia).

Probiotyki – doustnie czy miejscowo?                                                                                                                                 

Głównym celem wdrażania każdej strategii probiotycznej związanej z rozwijającą się infekcją narządu rodnego kobiety jest natychmiastowe zredukowanie zdolności adhezji patogenów do nabłonka i ustabilizowanie środowiska mikrobiologicznego pochwy. W tym przypadku szybkość miejscowego działania dopochwowych preparatów probiotycznych oferuje nam szczególne możliwości terapeutyczne i niewątpliwie najefektywniejsze wspomaganie konwencjonalnego leczenia. U pacjentek po terapii antybiotykowej, szczególnie predysponowanych do zaburzeń biocenozy układu moczowo-płciowego, stosujących dopochwowo preparat zawierający szczep Lactobacillus rhamnosus Lcr35, wykazano istotną poprawę składu jakościowego i ilościowego mikrobioty pochwy [22].

Coraz częstsze rekomendowanie doustnej podaży probiotyków w ginekologii i położnictwie wynika przede wszystkim z faktu, że bardzo często drobnoustroje identyfikowane z wydzieliny pochwowej kobiet z nawracającymi infekcjami są tożsame z tymi, które izoluje się w ich końcowym odcinku przewodu pokarmowego [18]. Jednak zasięg korzyści z takiej drogi podania wydaje się zdecydowanie szerszy niż tylko hamowanie namnażania patogenów i tym samym również ograniczanie ich spontanicznej transmisji ze środowiska jelita grubego do narządu rodnego [9, 15]. Co ciekawe, już w 2009 r. rekomendowano uzupełnianie podstawowej terapii w przypadku nawracających infekcji pochwy i sromu doustnymi preparatami probiotycznymi przez okres od trzech do sześciu miesięcy i w dalszym ciągu również profilaktycznie, minimum siedem dni w każdym cyklu menstruacyjnym [19]. Wyższość doustnych probiotyków nad preparatami dopochwowymi w zapobieganiu nawrotom infekcji intymnych u kobiet leczonych antybiotykami wykazali w swoich badaniach Pirotta i wsp. [20] W innej pracy z randomizacją po zastosowaniu doustnej podaży szczepów L. rhamnosus GR-1 i L. fermentum RC-14 uzyskano znaczną poprawę profilu pochwowej mikrobioty ocenianej według skali Nugenta u większości poddanych  badaniu kobiet [21].

Choć ogromny wpływ statusu immunologicznego kobiety w przypadku zaburzonej równowagi mikrobiologicznej narządu rodnego wydaje się niestety wciąż niedoceniany, nadal jednak pozostaje niepodważalnym faktem. Dlatego – wracając ponownie do koncepcji wspólnego śluzówkowego układu odpornościowego – przywrócenie homeostazy immunologicznej nie tylko w układzie moczowo-płciowym, ale również w przewodzie pokarmowym – centrum odporności – jest bezwzględnym warunkiem skutecznego leczenia nawracających infekcji intymnych i warto o tym pamiętać.

Bibliografia:

  1. Cesta M.F. Normal structure, function, and histology of mucosaassociated lymphoid tissue. Toxicol. Pathol., 2006; 34: 599–608
  2. Surma D. Wpływ probiotyków na układ immunologiczny człowieka. J. NutriLife, 2012; 06: 2300–8938.
  3. Sosa G.A., Roux M.E. Development of T lymphocytes in the nasalassociated lymphoid tissue (NALT) from growing Wistar rats. Clin. Develop. Immunol. 2004; 11: 29–34.
  4. Mestecky J. The common mucosa immune system and crorent strategies for the induction of immune response in external secretions. J. Clin. Immunol., 1987; 7: 265–276.
  5. Czyżewska-Buczyńska A., Lewandowicz-Usyńska A., Jankowski A. IgA – istotny element układu odporności – wybrane zagadnienia. Postępy Hig. Med. Dosw. 2007; 61: 38–47.
  6. Fernandez M.I., Pedron T., Tournebize R., Olivo-Marin J.C., Sansonetti P.J., Phalipon A. Anti-infl ammatory role for intracellular dimeric immunoglobulin A by neutralization of lipopolisaccharide in epithelial cells. Immunity, 2003; 18: 739–749.
  7. Clifton V.L., Husband A.J., Kay D.J. Local Immunity in the male reproductive tract. Immunol-Cell-Biol 1992; 70: 301–307.
  8. Russell M.W., Brown T.A., Radl J. et al. Assay of human IgA subclass antibodies in serum and secretions by means of monoclonal antibodies. J Immunol Methods 1986; 87: 87–93.
  9. Hand T.W. The Role of the Microbiota in Shaping Infectious Immunity. Trends Immunol. 2016; 37: 64 –658.
  10. Macpherson A.J., Harris N.L. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 478–485.
  11. Gordon H.A. Morphological and physiological characterization of germfree life. Ann. NY Acad. Sci., 1959; 78, 208–220.
  12. Hill D.A., Artis D. Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis. Annu. Rev. Immunol., 2010; 28: 623–667.
  13. Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O., Kasper D.L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell, 2005; 122: 107–118.
  14. Bengmark S. Modulation by enteral nutrition of the acute phase response and immune Nutr. Hosp., 2003; 18: 1–5.
  15. Wold A.E. The hygiene hypothesis revised: is the rising frequency of allergy due to changes in intestinal flora? Allergy 1998, 53, 20–5.
  16. Loster B., Majewski S., Macura A. i wsp. Infekcja jamy ustnej grzybami rodzaju Candida u użytkowników protez całkowitych a kandydoza przełyku. Medical Mycology. 2007, 14, 157–161.
  17. Guzikowski W. i in. Flora pochwy w rozmazach pochwowo-szyjkowych u kobiet z gmin powiatu Opole. Gin. Prakt. 2003.
  18. Russo T.A., Stapleton A., Wenderoth S., Hooton T.M., Stamm W.E. Chromosomal restriction fragment length polymorphism analysis of Escherichia coli strains causing recurrent urinary tract infections in young women. J. Infect. Dis., 1995; 172: 440–44.
  19. Mendling W. Rezidivierende Vaginalinfektionen: Candidose, Bakterielle Vaginose. Der Gynäkologe. 2009, 42, 766–771.
  20. Pirotta M., Gunn J., Chondros P. „Not thrush again” Womens’s experience of postantibiotic vulvovaginitis. Med J Aust. 2003, 179, 43–46.
  21. Reid G., Charbonneau D., Erb J. Oral use of Lactobacillusrhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal _oral randomized, placebo controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med Microbiol 2003.
  22. Petricevic L., Witt A. The role of Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 in restoring the normal vaginal flora after antibiotic treatment of bacterial vaginosis. BJOG. 2008; 115: 1369–74.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *